Không rõ năm sinh của Hoàng Ngọc Uẩn, chỉ biết ông là người huyện Bình Dương, tỉnh Gia Định (nay là huyện Hóc Môn, Thành phố Hồ Chí Minh), và là người sống cùng thời với "Gia Định tam gia" (Trịnh Hoài Đức, Ngô Nhân Tĩnh, Lê Quang Định).

Buổi đầu, ông đầu quân chúa Nguyễn (Nguyễn Phúc Ánh), được bổ làm Thư ký dinh Tả quân Lê Văn Duyệt.

Năm Tân Dậu (1801), ông trúng tuyển khoa thi, được bổ làm Tham mưu rồi làm Hàn lâm viện thị độc. Sau đó, ông được cử đi sứ sang Xiêm La (Thái Lan ngày nay).

Trở về nước, ông được thăng chức Cai bộ Bình Hòa, rồi lần lượt trải các chức: Tả tham tri bộ Hình, Ất Phó sứ sang nhà Thanh, Tham lý Hình tào ở Bắc Thành, Hiệp trấn Nghệ An, và lãnh Hình tào ở Bắc Thành.

Ông là người giỏi việc chính trị, ngoại giao, nên thường được cử đi sứ nhiều nước [1].

Năm Đinh Sửu (1817), Hoàng Ngọc Uẩn mất (không rõ lý do). Hiện chưa tìm thấy tác phẩm nào của ông.